自身给药模型在物质成瘾中的应用

自身给药(self—administration)模型利用操作性条件反射原理，动物在做出程序所设定的动作后，即可获得一定量的药物。由于该模型较好地模拟了人类的用药行为，故在成瘾研究中得到了广泛的应用。

1自身给药模型设备

1．1硬件
自身给药系统由计算机、连接板卡、线缆、实验操作笼组成。计算机为普通的PC兼容机，板卡接口的数目决定一台计算机可以控制的试验笼的多少，也就是一次可以做多少只动物的实验。试验笼装配有输入输出设备，输入设备一般有鼻触、踏板；输出设备包括灯光、声音、给药装置。给药装置根据给药方式的不同，可以有食物泵、液体泵、注射泵，颅内给药需要微注射泵。静脉或颅内给药动物的输液管均经保护管、转轴(swivels)与输液泵相连，转轴允许动物自由活动的同时输液管不会缠绕打结。

1．2软件

自身给药装置在经历了继电器控制、集成电路控制之后，目前已发展到软件控制。该类程序一般都借用工业上使用的statenotation程序，利用程序语言设计。目前市场上做的比较好的是TSE自身给药系统

2自身给药的类型

2．1给药途径

由于技术的进步，目前自身给药试验时动物不仅可以自由地在笼中活动，甚至可以摆脱给药导管的限制，在随身输液泵和电子技术的支持下，实现更大限度的自由活动。这项革新性技术目前主要应用在颅内给药(可避免动物活动拉伸输液管造成的给药量不准确)或大动物身上.

2．2给药程序

根据实验设计的不同，给药程序可分为简单程序、累进比率、复合程序和二次程序。简单程序有固定比率(fixedratio，FR)和固定间隔(edinterval，兀)。固定比率可以反映药物的激发作用，固定比率成模快，使用较多，但有人认为其只能反映人类用药的启动反应，对强迫性用药行为和强烈的药物渴求
反映不够J。间隔程序描述动物碰触开关行为与获得强化药物的时间延迟关系，指在实验中设定一定的时间间隔，动物在间隔期的反应不会得到奖赏，而非间隔期的行为则可获得奖赏。固定间隔可以反映药物的非特异性作用。

累进比率(progressive ratio，PR)一般呈指数式上升，根据动物的断点(break point)来表现药物的强化
属性传统累进比率方法强调断点，实验周期较长，一般为一个月左右。实验动物在断点后由于比率太
高而失望，对踏板失去兴趣，连续1—3 d不能得到药物注射，影响了药物维持所必须达到的血浓度，使得重复实验时踏板次数不稳定。

二次强化程序将觅药行为(drug seeking)与用药行为(drugtaking)分离，动物碰触觅药杆(theseekinglever)并不能直接得到药物，而是获得按压给药杆(thetakinglever)的机会，按压给药杆之后获得奖赏，以此模拟人类为获得药物所作的努力，并有效地减小了药物的直接影响。二次程序多用于灵长类动物，目前用于啮齿类的也日益增多。

2．3给药时间

长时程给药(1ong—a~eoss，)与短时程给药(short—aco~8,$，ShA)其自身给药的模式会有很大的差别。有很多研究显示了这种差异并探讨了其神经机制。例如Vanderschuren先训练大鼠接受可卡因限量
自身给药(1imitedcocaineself—administration)，然后给予足底电击伴条件信号，发现大鼠的觅药行为被显著地抑制；相同的大鼠随后接受了可卡因加量给药(extendedcocainetaking)训练，此时厌恶性条件刺激的信号便不能抑制大鼠的觅药行为，实验者同时还证明了大鼠的脱抑制既非丧失恐惧感，也非对药物的激励效应敏感化，从而认为这种现象反映了成瘾者即使面临不良后果仍要用药的强迫性用药行为。而Mantseh等发现长时程组药物的摄入量明显高于短时程组，并且长时程组更易于复发，组
的神经内分泌系统的激素水平和基因表达与ShA组有显著性差异，相关脑区的分子改变亦不相同L9。
认为这可能是成瘾的机制之一。

3自身给药模型的代表性

要证明自身给药确实反映了人类的成瘾行为，首先必须证明动物的给药行为确实是药物的奖赏效应导致的，而药物可能对实验动物的’自主活动和探索活动产生影响，很多精神活性物质可以提升动物的自主活动，从而有可能引发偶然的压杆或鼻触行为。解决的办法是设置自身对照或同轭(yoked)对照。自身对照采用两个给药触发装置(鼻触或杠杆)：有效装置与无效装置。药物可能对两个给药装置的触发行为都有影响，计算多个动物两个装置的触发均值可以看出强化效应对给药行为的影响。Yoked对照采用配对设计，一个动物的压杆行为同时触发两个动物的给药，同时记录两个动物的压杆行为，比较间的差异，则可得出强化效应及非特异性作用的多少。例如小鼠可形成东莨菪碱自身给药，但是Yoked组的触发行为也轻度增高，说明东莨菪碱的自身给药至少部分是因为药物直接作用导致的活动增高引起的.

4.对复吸相关机制的研究

由于戒断症状的持续期及强度明显与复吸的发生不平行，部分成瘾物质躯体戒断症状很轻，以致有些学者否定负性强化对于复吸的作用。但最近人们对于戒断症状有了新的认识：戒断症状可以条件化。
例如脱毒过后的病人回到用药的环境即会体验强烈的条件性戒断症状。对戒断症状的认识转向了所有
成瘾药物都很常见的、本质上更具有激发性的负性情感状态。负性情感状态不仅通过负性强化，还通
过改变正性强化刺激的调节点，增加药物的正性效应和条件性正性药物效果，从而具有动机属性_3引。自身给药是一种建立在随机行为基础上，通过强化得到的操作式行为反应。行为药理学认为：随
机行为形成的操作式条件反射，其产生和维持都依赖于行为的结果，即某些“美好的”或可避免“坏的”结果，该结果可使随机行为的重复概率增加，引发该结果的因素称为强化因子。因此，理论上可以建立反映负性强化机制的自身给药模型，但由于认识杆使绿灯熄灭并停止注射纳洛酮60s，一开始动物会在灯亮和药物注射后压杆，经过灯光与注射多次匹配训练，吗啡依赖猴子可学会在绿灯亮之后、药物注射之前即压杆‘33。这一动物模型反映了条件性戒断的负性强化属性。

综上：自身给药模型较好地模拟了成瘾的行为学特征，是当前成瘾研究的主要动物模型。其影响因素也较多，同时也为成瘾的研究提供了不同的侧面，随着技术的发展和科学理念的更新，成瘾的动物
模型必将得到不断的发展，成瘾的研究将不断深入，人们对成瘾的理解也会更加全面。
摘自《中国药物依赖性杂志》

上一篇：不经显微操作进行体细胞克隆(徒手克隆)
下一篇：如何选择动物麻醉机

香港友诚生物科技有限公司 电话：010-51297139

传真：010-64874802 地址：北京市朝阳区大屯路2号科华商务大厦307室邮编：100101 京ICP备09057070号网站管理入口