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学习记忆的研究现状与进展
日期：2024-04-17 21:54
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摘要：
学习记忆有关因素
1.学习记忆的相关区域及相关基因
(1)海马 海马的记忆功能
海马→穹窿→**体→**丘脑束→丘脑前核→扣带回→海马，这条环路是20世纪30年代就认识到的边缘系统的主要回路，称为帕帕兹环。海马结构与情绪体验有关，内侧嗅回与海马结构之间存在着三突触回路，它与记忆功能有关。三突触回路是海马齿状回内嗅区与海马之间的联系，具有特殊的机能特性，成为支持长时记忆机制的证据。
长时程增强（LTP）现象，即电刺内嗅区皮层向海马结构发出的穿通回路时，在海马齿状回可记录出细胞外的诱发反应。如果电刺激由约100个电脉冲组成，在1－10秒内给出，则齿状回诱发性细胞外电活动在5－25分钟之后增强了2.5倍，说明电刺激穿通回路引起齿状回神经元突触后兴奋电位的LTP，因而这些神经元单位发放的频率增加。由短暂电刺激穿通回路所引起的三突触神经回路持续性变化，可能是记忆的重要基础。
海马→穹窿→**体→**丘脑束→丘脑前核→扣带回→海马，这条环路是20世纪30年代就认识到的边缘系统的主要回路，称为帕帕兹环。海马结构与情绪体验有关，内侧嗅回与海马结构之间存在着三突触回路，它与记忆功能有关。三突触回路是海马齿状回内嗅区与海马之间的联系，具有特殊的机能特性，成为支持长时记忆机制的证据。
长时程增强（LTP）现象，即电刺内嗅区皮层向海马结构发出的穿通回路时，在海马齿状回可记录出细胞外的诱发反应。如果电刺激由约100个电脉冲组成，在1－10秒内给出，则齿状回诱发性细胞外电活动在5－25分钟之后增强了2.5倍，说明电刺激穿通回路引起齿状回神经元突触后兴奋电位的LTP，因而这些神经元单位发放的频率增加。由短暂电刺激穿通回路所引起的三突触神经回路持续性变化，可能是记忆的重要基础。
（2）前额叶（老年记忆障碍） 额叶是大脑发育中***的部分，它包括初级运动区、前运动区和前额叶(prefrontalcorte,PF)，其中PF与认知功能关系密切。PF与大脑其它区域有着密切关系。PF和所有的感觉区都有往返的纤维联系，其眶后部和腹内侧部有投射到海马旁回和海马前下脚的纤维，组成了内侧颞叶-间脑系统的一部分；PF与纹状体、杏仁核、颞叶、枕叶和顶叶等脑区的联系也很密切，因此，PF与多种感觉信息的加工、记忆、思维及情绪等脑的**功能有关。
从细胞水平来看，PF神经元具有多感觉性质，它们参与多种信息的加工；同时，PF神经元具有柱状组织，表现为功能异质性，如一些PF神经元在延缓反应的延缓期放电明显增加，而另一些神经元对行为的其它特性更为敏感。PF神经元的这些结构和功能上的特点是其在记忆中起重要作用的神经基础。行为研究也证实PF与记忆功能有密切关系，包括工作记忆、源记忆、顺序组织、前摄抑制释放(PI)能力、抑制无关信息的干扰、元记忆、组织和计划有意识的活动、问题解决等。
（3）松果体[8] 探讨松果体功能减退致褪黑素(MT)分泌减少对大鼠学习记忆能力及海马星形胶质细胞的影响。采取将大鼠进行Y型迷宫测试，淘汰学习障碍的大鼠，将学习正常的大鼠随机分三组，实验组手术摘除松果体，对照组给予假手术，空白对照组不处理，饲养40天后再行Y型迷宫测试，以胶质纤维酸蛋白（GFAP）标记星形胶质细胞，SP法检测。结果表明实验组大鼠学习能力明显低于对照组大鼠（P＜0.01），海马GFAP**反应阳性细胞减少，分布稀疏，与对照组和空白组相比均P＜0.01。所以说大鼠松果体摘除可以引起大鼠学习记忆障碍，其原因可能与海马结构星形胶质细胞减少，神经元微环境调节能力减退，海马结构易损伤有关。
（4）边缘区 由**军医大学珠江医院 舒斯云教授和她爱人、科研合作者 包新民教授研究并发现。 舒斯云教授继1987年发现老鼠大脑里有一个与学习、记忆功能有关的新区域———“边缘区”后，近年又在人类的大脑中发现了同样的区域。它的发现对研究某些学习记忆障碍**机理提供了新线索，并将对推测学习记忆减退的**（如老年性痴呆和帕金森氏病等）起重要作用。在1987年时， 舒斯云教授用显微镜对大白鼠大脑纹状体进行研究时发现一群纺锤状细胞在纹状体边缘形成一个特殊区域， 舒斯云教授把它命名为边缘区，这是国际上**发现这一区域，美国专家把它称之为“舒氏区”。
（5）nov基因[9] 采用主动回避法进行大鼠学习记忆训练, 选出学习成绩好和差的大鼠, 用原位杂交、**细胞化学结合图像分析方法观察nov基因表达的差异。结果显示, nov mRNA和NOV蛋白阳性神经元主要分布于海马、扣带皮质和联合皮质锥体层、基底神经节和下丘脑等脑区。好成绩组NOV蛋白**反应*强, 阳性细胞*多, 差成绩组nov基因的表达比假性条件反射组的表达稍强。nov mRNA的表达在各组之间无明显的差异。以上结果提示, nov基因可能参与学习记忆的调控过程, 这种调控发生在NOV蛋白翻译水平。
（6）海马新基因N4[10] N4基因是中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所 景乃和教授实验室利用差异表达筛选(differentia1 screening)技术，通过筛选低表达亚库，获取的一个在正常海马和去神经传入(去内嗅皮层)的海马有差异表达的基因，它在正常海马的表达高于去神经传入的海马。 I.在大鼠和小鼠侧脑室或海马CA1区注射N4基因的antisense，阻断N4基因的表达，通过Morris水迷宫或场景恐惧实验观察其对依赖于海马的空间学习和记忆的影响或对海马的长时记忆的影响； 结果表明，侧脑室或CA1区注射N4基因的antisense以大鼠的空间记忆或小鼠的场景恐惧记忆被显著增强，而scramble或missense均无此效应。从以上结果来看，海马N4基因在正常情况下可能扮演着抑制学习记忆的作用。
2．与学习记忆有关的神经肽
A.下丘脑神经肽
（1）.生长抑素 生长抑素(somatostatin,SS)是神经系统中广泛分布的神经活性肽,来源于下丘脑，**神经系统其他部位，胰岛，消化管。其中以下丘脑和大脑的皮层和海马含量*高,这种分布与其对认知功能的调控有关。实验表明脑室内注射SS和SS类似物明显改善大鼠的主动回避行为,而使用半胱胺CSH或其类似物(2-mer-captoethylamine)耗竭大脑中的SS,则使大鼠记忆明显受损,用CSH长期处理的大鼠所引起的认知障碍与其海马胶质的病理及SS水平变化密切相关。随着大鼠、猴的衰老,认知功能逐渐降低,其脑区SS的基因表达均明显降低。一些影响学习和记忆的神经心理性**, 脑中SS均发生明显的变化。脑中的SS对学习和记忆具有积极的调控作用,SS调控学习和记忆的途径,一是直接途径,通过兴奋SS能神经,引起钙离子内流增加,二是可能通过其他神经递质来实现。SS能神经元和胆碱能神经元相距很近,有突触联系,这为其功能联系提供了证据:SS可能促进乙酰胆碱释放从而影响学习和记忆功能。
（2）.促皮质**释放因子
促皮质**释放因子(corticotropin-releasingfactor,CRF)是下丘脑-垂体-肾上腺系统的*重要的激活因子之一。现已证明,在下丘脑以外的脑组织如皮质、杏仁核和丘脑等部位均有含CRF的神经元存在,而这种分布对学习和记忆有重要的意义。实验表明,外周注射低剂量的CRF可易化大鼠的被动回避行为(提高记忆能力),而高剂量则作用相反;脑室注射CRF可易化大鼠的被动回避行为的反应,注射CRF-(34～41)片段与CRF-(1～41)片段一样具有降低被动回避行为反应的活性。
（3).下丘脑促性腺**释放** 下丘脑促黄体**释放**(GnRH)来源于下丘脑和**神经其他部位，它可提高回避性学习行为的反应性,训练后脑内注射可提高雄鼠主动和回避行为记忆的保持。
（4).促甲状腺**释放** 促甲状腺**释放**(TRH)来源于下丘脑和**神经系统其他部位，它可能与**神经去甲肾上腺素能和多巴胺能神经系统协同而产生行为的兴奋和多动性。TRH及其类似物可逆转由缺氧引起的小鼠遗忘症,可能对记忆的再现过程有改善效应。TRH可颉颃由东莨菪碱产生的退行性健忘症的产生,这揭示TRH调节学习和记忆的机制与胆碱能有关。
B.神经下丘脑**
(1).加压素 在以厌恶性条件反应为行为模式的实验中,加压素(vasopressin,VP)防止条件反射的消退，有加强记忆抗遗忘作用，可提高长时学习和记忆功能，加压素共价环部分(AVP1-6)主要作用于记忆巩固过程，而C端直链三肽部分对记忆再现过程明显有效。实验发现大鼠脑组织加压素降低时,其学习和记忆过程易被搅乱,而以加压素和相关的活性片段处理则可恢复正常。
(2).催乳素 外周使用催乳素(PRL)可损伤雌性大鼠的条件性回避行为,但用垂体移植入肾囊下引起高催乳素血症后可促进雄性大鼠穿梭和爬杆性回避行为的习性。较早期的资料表明,先天性催乳素缺乏症的小鼠不能获得正常的学习能力。
C．垂体肽类
促肾上腺皮质**/黑色素细胞刺** 许多垂体前叶肽(anteriorpituitarypeptides)对学习和记忆的传递通路有调节作用,促肾上腺皮质**(ACTH)能促进学习与记忆的保存和固定。对健康志愿者受试人群给予ACTH4-10可减少对序列反应时间的差错，同时警觉水平提高，注意力增强以及短时间视觉记忆易化等。它也可易化去垂体大鼠穿梭回避行为。在以食物作奖赏的迷宫反应中,ACTH可提高水迷宫的习得率。ACTH终回避行为可能是因为引起脑中去甲肾上腺素转化率加强,因为以ACTH或有活性的ACTH片段处理,儿茶酚胺和5-羟色胺含量均增加;然而去垂体或去肾上腺以后,以ACTH处理,不引起神经化学的变化但仍能引起行为活动的变化,这意味着ACTH尚有其他的作用途径。
D.**样多肽通常也称为**肽或**肽(opioidpeptides),包括脑啡肽(enkephalin)、内啡肽(eindorphin)和强啡肽(dynorphin)三类。**肽对记忆有易化作用。内啡肽可延长爬杆的主动回避行为,同时易化被动回避行为的维持。α-内啡肽能延缓动物回避行为的消退,即记忆增强，β-内啡肽对被动回避行为有复杂影响，其易化记忆效果取决于用药剂量和给药时间，比如在对大鼠进行回避行为训练以后，使用β-内啡肽可引起退行性健忘症。
E.既可在脑中又可在胃肠道中合成的一类活性肽，即脑肠肽包括：脑肠肽胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)、神经降压素(neurotensin)、神经肽Y(neuropepeieY)、促胃泌素释放肽(gastrin-releasingpeptide)、蛙皮素(bombesin)、血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptidfe,VIP)、甘丙肽(galanin)等。大量的资料表明,脑肠肽与学习和记忆功能有关。CCK对学习和记忆过程的影响,报道的结果不很一致。有些实验表明,CCK对学习和记忆的获得过程有损害作用;而较多的资料则表明,CCK对学习和记忆有改善效应,如在一次性学习试验后,注射CCK-8,可改善记忆的维持,用其受体的激动剂和颉颃剂实验表明,其激动剂可改善学习和记忆功能其颉颃则作用相反;CCK在大鼠条件反向活动的获得过程所起的作用主要与其A型受体的参与有关。给小鼠注射CCK的抗血清后,小鼠的学习能力明显受损。关于CCK影响学习和记忆的机制,可能与许多神经递质尤其是多巴胺有共存现象有关。
神经降压素是位于脑组织复杂网络通路中的脑肠肽。以神经降压素处理,大鼠的被动回避行为改善,许多研究也表明,神经降压素一般可加强记忆。
神经肽Y是含酰胺的36肽,它与胰多肽和肠肽YY构成一个家族,其在海马和杏仁核有较大的含量。脑室内微量注射神经肽Y的抗体,可引起健忘症,这间接说明神经肽Y促进学习的效应,另外,神经肽Y可反转由东菪莨碱引起的进行性的健忘症,然而这与注射的部位有关。
蛙皮素是首先从蛙皮中分离出来的肽。外周注射蛙皮素可提高T迷宫训练的记忆力,但剂量试验呈倒U形,即过高剂量可导致健忘症。胃泌素释放肽(GRP)具有与蛙皮素相似的结构,主要存在于哺乳动物,其作用亦与蛙皮素相似,它们主要是通过外周机制起作用,可能对迷走神经的传入纤维有激活作用。
血管活性肠肽(VIP)对海马的神经元有很高的兴奋效应,这主要与其能提高乙酰转移酶的活性有关。海马中注射VIP,可导致健忘证,而使用VIP受体颉颃可提高记忆力。
甘丙肽是一种含29个氨基酸的活性肽(galanin,Gal)。老年大鼠的不同脑区中Gal的结合位点明显增多,这与大鼠的Morris水迷宫行为功能的损害显著相关;脑中隔中的甘丙肽可损伤大鼠的记忆能力,这些说明,甘丙肽可能是学习和记忆功能的抑制剂。
F.激肽类激肽包括P物质(substanceP)、神经肽K(neu-ropeptideK)和神经激肽A(neurokininA)等,多与经典的神经递质共存。如P物质在延髓（猫，鼠）与5-羟色胺共存，在脑桥（鼠）与乙酰胆碱共存。外周注射P物质,可提高大鼠的长期和短期记忆能力,而在学习后微量注射入杏仁核则使被动回避反应受损,因而产生健忘症,若注射入下丘脑中隔神经元中,可改善被动回避行为,但在学习3h后注射P物质对被动回避行为无明显影响,这表明它主要影响巩固过程。神经肽K和神经激肽A可提高T-迷宫行为模式的记忆力,用神经肽K定位注射到小鼠的海马和杏仁核可使记忆的维持加强。
G.心房利钠多肽和血管紧张素心房利钠多肽(atrialnatriureticpeptide)存在于心脏和脑组织中,注射其抗血清,则使大鼠主动和被动回避反应记忆力降低,明显改善被动回避反应的记忆。血管紧张素(angiotensin)可提高食物诱导的T-迷宫行为及被动回避行为记忆的维持,脑室内注射血管紧张素可提高条件性被动反应的习得。血管紧张素转换酶(催化血管紧张素转化为血管紧张素 )抑制剂可损害以水迷宫行为模式大鼠的学习和记忆过程,说明血管紧张素可提高学习和记忆能力。
3.影响学习记忆的其他因素
（1）.非均匀恒磁场 非均匀恒磁场对缺氧引起的障碍有预防性作用，可改善由缺氧造成的记忆功能损害[11]，并减轻脑神经元的病理变化，可缓解缺氧导致神经元的核变形以及核膜结构不光滑等现象，N极作用更为明显。
（2）.睡眠剥夺 睡眠剥夺对集体的生理和心理活动有重要影响，**及特殊职业领域对刺激性了大量研究，但有关其脑机制的问题研究尚少。研究睡眠剥夺对大鼠学习记忆的影响及脑中五羟色氨及其代谢产物的变化。结果发现，睡眠剥夺使动物质量减轻，48小时后兴奋性降低，学习能力下降[12]（短时记忆及记忆保持能力均下降）。
（3）.巴戟素 巴戟素是从上等巴戟天药材提取的一种糖甙类单体成分(分子量396)，已有实验证明具有显著提高果蝇性活力及幼虫羽化率的作用[13]，临床试用可使老年性痴呆患者的症状有一定程度的改善[14]。通过观察衰老大鼠的学习、记忆能力及离体海马脑片的实验方法，从行为学及突触传递效应上探讨巴戟素对学习记忆功能的影响，从而为开发巴戟素的临床应用提供有价值的实验依据。用D-半乳糖化的方法制备大鼠衰老模型，通过Morris水迷宫测试，观察巴戟素对衰老大鼠空间学习记忆力的影响。发现提示巴戟素可提高衰老大鼠的空间学习、记忆能力，其作用可能与增强海马突触传递的LTP效应有关[15]。脑海马区是学习记忆的重要脑区。在海马区上诱发的群锋电位(PS)是脑突触传递功能的反映，Bliss 等在家兔上发现，用强直刺激后，继后刺激可在海马引起PS振幅增大，潜伏期缩短的易化现象，并可持续10h以上，称为突触传递的长时程增强(LTP)。表明了突触功能具有可塑性。大量的研究表明，LTP这种突触功能的可塑性变化与学习记忆密切相关
（4）.**益智方 为寻求防治老年性痴呆的有效措施，运用Morris水迷宫评价了中药**益智方(由蛇床子、枸杞子、女贞子、人参等组成)对由D_半乳糖致亚急性衰老加上Meynert核损毁所致阿尔茨海默病模型大鼠的学习记忆能力的保护作用[16]。结果表明：**益智方能够改善模型大鼠的学习记忆成绩，包括缩短模型大鼠在Morris水迷宫中寻找到平台的逃避潜伏期(P＜0.01)，延长其在原平台象限游泳的距离(P＜0.05)。提示**益智方对阿尔茨海默病模型大鼠的学习记忆能力有一定的保护作用。
（5）.利脑康 利脑康是由***、溴化钠、谷氨酸等组成的复方制剂，临床上用于**神经官能症，脑动脉硬化等有较好疗效[17]。为临床应用提供更直接的支持，我们对该药进行学习记忆的研究。实验结果表明：利脑康能有效增强大鼠学习记忆的能力[18]。该作用可能与主要组成成分***、溴化钠可使大脑兴奋、抑制趋于平衡，从而改善大脑的调节功能；与组成成分谷氨酸、VB6可改善大脑的代谢有关。大脑调节功能和细胞代谢的改善，有利于记忆力的增强。上述实验结果将为临床用药提供药理学的依据。
（6）.绞股蓝 绞股蓝(Gynostemma,pentaphallum,Makino)系葫芦科植物，茎叶入药。近年来，日本研究表明，绞股蓝含有50多种绞股蓝皂甙(Gynopensides)。利用东莨菪碱与乙醇造成大白鼠学习记忆的获取与再现的障碍，利用绞股蓝**，观察大白鼠进行迷官学习的能力变化。结果发现，绞股蓝组动物的学习记忆有明显改善[19]。
（7）.黄芪提取物 黄芪作为补气药，应用历史悠久，其单体具有**调节、**、镇痛等多方面的药理作用。黄芪提取物（extractsofastralus,EA）是从中药黄芪中提取的有效成分。采用小鼠跳台法测定学习记忆功能，发现黄芪提取物可改善小鼠学习记忆功能和具有**调节作用[20]。
（8）.权力 美国普林斯顿大学地研究人员YevgeniaKozorovitskiy和ElizzbethGould报告指出，在大脑的关系区域，处于领导地位的小鼠确实比处于从属地位的小鼠有更多的新生神经细胞的产生。相关媒体报道称，这一发现表明了社会地位能够影响大脑的结构。由于海马区与学习、记忆有关，有人认为，新产生的神经元可能和学习记忆有关系。
（9）.莫扎特音乐 倾听莫扎特的乐曲能提高人的学习和记忆能力，而其它音乐则不能，这种现象被称为「莫扎特效应」。美国科学家4月份宣布，他们发现了证明「莫扎特效应」的分子生物学依据。早在1993年自然杂志就已报导，美国威斯康星大学的神经科学家FranRauscher发现，大学生听10分钟的莫扎特《D大调双钢琴奏鸣曲》后，在空间推理测试中的表现比未听任何音乐或听现代音乐的学生要好。据英国《新科学家》杂志网站报导，Rauscher及其合作者4月份在旧金山举行的神经学研讨会上说，莫扎特奏鸣曲能提高老鼠的学习和记忆能力。他们在新研究中发现，听了莫扎特奏鸣曲的老鼠，其大脑海马区内刺激和改变脑细胞联系几种基因的表现变得更为活跃。这些基因包括控制神经生长、一种与学习和记忆有关的物质以及一种神经突触生长蛋白质。研究人员希望，这一发现有助于为神经退化**的患者设计音乐疗法。
(10).被动吸烟 日前河北医科大学公共卫生学院卫生毒理学教研室刘智敏副教授等人通过一项实验研究显示，被动吸烟可不同程度影响学习记忆能力。刘智敏等人的这一研究结论是通过采用跳台实验检测被动吸烟环境下小鼠的学习记忆能力变化情况后得出的。跳台实验是检测动物学习和记忆功能的常用方法。跳台潜伏期的长短和错误次数的多少是观察动物学习和记忆能力的指标。跳台潜伏期短，表明动物反应快；错误次数少，表明动物学习能力强。
（11）.营养因素 对学习记忆有影响的营养因素有很多,如蛋白质、脂肪、碳水化物（糖类）、无机盐、维生素等。
（12）.有研究表明，雌二醇也可影响记忆能力[21](雌二醇对小鼠的记忆的获得、巩固、再现均有明显的改善作用)
（13）.间歇性低氧 间歇性低氧可以提高小鼠的空间学习记忆能力（ 张家兴博士）。
结语
随着人口逐年老化，衰老带来的社会问题日渐突出。衰老的主要表现之一是学习、记忆功能减退，研究开发延缓衰老、改善记忆力的**对提高老年人的生活质量有重要社会意义。老年性痴呆症（Alzheimer's disease, AD）的重要病理表现之一是基底前脑胆碱能神经元的退行性变，其程度与AD神经病理改变、记忆损害和认知伤害程度相关。西医**AD主要以提高**神经系统乙酰胆碱（ACh）水平为主，也有用钙离子拮抗剂尼莫地平**的文献报道。中医药**AD的临床报道较多，而基础研究显见报道。
相对于其它**心理活动，如思维、表象、意识等，学习记忆的研究非常之多，而由于它的可操作性，也研究得较为深入。由于近年来认知科学和神经科学的相互融合，学习和记忆的认知神经科学研究将不断的深化，并取得较好的发展。
我公司提供学习记忆研究的各类迷宫如morris水迷宫,T迷宫,Y迷宫，八臂迷宫,避暗实验系统,穿梭箱,黑白箱实验系统,洞板实验等,详情请参http://www.fhsci.com.cn/fhsci_Category_419292_1.html.
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